Slavchev
Well-Known Member
Евгени Будинов: ГЕРБ ще върне зелените коридори и НОЩ, ако получи властта
По думите му правителството работи за президентската кампания на Радев, затова задържа локдауна
Ех какво светло бъдеще ни чака
Ваксинирахте ли се ?
- Автор entrepreneur7
- Начална дата
Ех какво светло бъдеще ни чака
$INeed$
Well-Known Member
Сега на тва лаишко сравнение, кво да кажа. Сравняваш круши с крушки, ама щом го приемаш за правилно, нямам време да те убеждавам, че е доста тъпо.
Бързаш да изразиш прибързаното си предубеждение. Много хора не са знаели, че са заразени с мега-гига-хипер страшния вирус. Как да се регистрират?
Отново предубеждения.
Аз съм вегетарианец - ово-лакто вегетарианец. Повечето вегетарианци, които познавам са далеч от плоските форми.
Сравнение, което да ти даде идеята. Що, Колата не си ли я набиваш урално? Или имаш други метода да я консумираш? И говоря за тези, кои са били наясно, лежали са болни, не са се регистрирали, защото няма кой да им носи храна и да излязат да си купят цигари. Реален пример около мен е как собственик на заведение е принуждавал персонала си да ходи болен на работа, защото дори един да изпищи на умрело, цялото заведение затваря врати за неясно време. Повярвай ми, бг бизнесмените са способни на това, а на държава и пука на шишарката, че ще фалира поредното квартално кафене. Разбрах за този случай, след като решихме да отидем да пием кафе там, като работещ приятел ми каза "Не те съветвам, защото...."
Около мен повечето вегетарианци са сухи и не правя много разлика между тях и наркоманите в градинката. Отделно има съставки в месото, които нямат заместител и мозъка има нужда от тях, за жалост и това си проличава.
Ако някой не го е гледал клипа, моля, гледайте клипа.Какво толкова има в договорите? Гледа ли клипа от индийската телевизия, който качих сутринта? А това са само незначителните детайли.
Лоши новини за хапчето.. странични ефекти
www.drugdiscoverytrends.com
Само че за хапчето на Файзер било добре сякаш така ми каза човек, който работи като биолог
Early safety concerns accompanied Merck's molnupiravir, the first potential oral COVID-19 therapy
Merck and Ridgeback Biotherapeutics plan a EUA filing after announcing that molnupiravir could halve COVID-19 hospitalization or death risk.
www.drugdiscoverytrends.com
Само че за хапчето на Файзер било добре сякаш така ми каза човек, който работи като биолог
Още една статия която случайно намерих, ако някой има сили да чете докрай
Сивото може да не го четете
Увреждането на Митохондриите и COVID-19
Резюме
COVID-19, пандемично заболяване, причинено от вирусна инфекция, е свързано с висок процент на смъртност. Повечето от признаците и симптомите, напр. цитокинова буря, електролитен дисбаланс, тромбоемболизъм и др., са свързани с митохондриална дисфункция. Следователно, насочването към митохондриите ще представлява по-рационално лечение на COVID-19. Настоящата работа очертава как признаците и симптомите на COVID-19 са свързани с митохондриите. Правилното разбиране на основните причини може да подобри възможността за лечение на COVID-19.
Въведение
COVID-19 е нова нововъзникваща белодробна инфекция, причинена от SARS-COV-2. Характеризира се с грипоподобни симптоми, често последвани от остро белодробно възпаление. Известно е, че множество вируси причиняват както възпаление, така и митохондриална дисрегулация (метаболитни промени). Грипният вирус H1N1 е насочен към митохондриите на клетки тип II 1 . Известно е, че множество други възпалителни вируси предизвикват метаболитни промени, като цитомегаловирус (CMV) 2 , вирус на Epstein-Barr (EBV) 3 или вирус на хепатит (HCV) 4. Тези вируси пречат на клетъчния метаболизъм, увеличават усвояването на глюкозата и намаляват добива на енергия от митохондриите, което води до интензивна гликолиза. Установено е, че в клетките на Caco-2 инфекцията със SARS-CoV-2 регулира нагоре въглеродния метаболизъм и намалява окислителното фосфорилиране. Премахнах го, защото е извън контекста и няма препратка - също няма препратка за клетките Caco-2.
Митохондрият е органел с двойна мембрана, представлява гръбнака на метаболизма на еукариотната клетка Митохондрионът е метаболитен генератор на клетките и играе важна роля в определянето на клетъчната пролиферация , пътищата на клетъчна смърт и също така играе решаваща роля в поддържането на редокс състоянието на клетката .
Много вирусни заболявания нарушават физиологията на митохондриите , например вирусът на Epstein-Barr (EBV) засяга митохондриалното делене , вирусът на херпес симплекс тип 1 (HSV-1) и вирусът на псевдобеса (PRV) засягат калциевата хомеостаза 14 , и много вируси грипни вируси, вирус на хепатит В, поддържат и/или кодират проапоптотични протеини, които водят до програмирана клетъчна смърт .
След появата на неидентифицирани пациенти с пневмония в болниците в Ухан в Китай в края на 2019 г. и етикетирането на болестта от Световната здравна организация (СЗО) като тежък остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2), болестта се превърна в пандемия в по-малко от три месеца, а към началото на декември 2020 г. общият брой потвърдени случаи на COVID-19 достигна 65 257 767 в световен мащаб според актуализация на СЗО
Въпреки увеличената глобална честота на случаите на COVID-19, повечето от заразените пациенти показват или лека инфекция без температура или признаци на пневмония, или умерена инфекция с клинични прояви като кашлица, възпалено гърло, треска ≥38 °C, умора и задух .
Тежка инфекция с повишена смъртност протича с пневмония и дихателна недостатъчност. В същото време могат да се появят и други усложнения, като синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), микроваскуларна тромбоза, коагулопатия, чернодробно увреждане, остро увреждане на бъбреците, остра сърдечна недостатъчност и шок . Факторите, влияещи върху тежестта на инфекцията, не са напълно разбрани; обаче фактори като състоянието на имунната система, вирусното натоварване и основните съпътстващи заболявания могат да играят роля за тежестта на инфекцията .
В настоящата работа ние представяме COVID-19 като митохондриопатия и демонстрираме, че много от отличителните белези на COVID-19 се дължат на митохондриално увреждане.
Ролята на митохондриите и цитокиновите бури
Хипервъзпалението – например цитокинова буря – е отличителен белег на COVID-19 31 . Такова хипервъзпаление възниква поради масивно увеличение на реактивните видове кислород (ROS) 32 , 33 . Повишената ROS води до освобождаване на тумор некрозис фактор (TNF)-α и интерлевкин-1β (IL-1β) . Митохондриите са важен източник на ROS в клетките на бозайници . Следователно, митохондрионът се намира в ядрото на цитокиновата буря .
Инфламазомата е цитозолен комплекс, съставен от множество протеини с вроден имунитет за насърчаване и активиране на провъзпалителните медиатори като IL-1β, IL-18 38–41 . Един протеинов компонент е вътреклетъчен патогенен сензор, наречен рецептори, подобни на нуклеотидно-свързващи олигомеризационни домейни, или NOD-подобни рецептори (NLR) 42 . NLRP3 е един член на семейството на NOD-подобен рецептор (NLRs), който представлява гръбнака на инфламазомата. Ролята на NLRP3 при възпаление и цитокинова буря е решаваща и сложна. В резултат на своето активиране, клетката препрограмира метаболитната си машина в повишена гликолиза с последващо намаляване на цикъла на Кребс 43, т.е. индуцира митохондриална атрофия. ROS също така активира NLRP3, където е свързан с митохондриалния кардиолипин 40 и може да бъде свързан със стареенето на митохондриите (което стимулира инфламазомата ) .
SARS-COV-2 инфекцията атакува митохондриите, особено пътя на фосфорилиране (OxPHOS), напр. Complex-I , което води до анормално производство на ROS, подпомагащо клетъчните заболявания и стареенето. SARS-CoV-2 може директно да активира NLRP3 инфламазома, с последващо разпалване на каскадата на възпаление 40 . Следователно SARS-COV-2 променя митохондриалната физиология .
COVID-19 нарушава възможната митохондриална роля в хомеостазата на желязото
Желязото е основно хранително вещество и неговите нива се различават в различните тъкани и също зависят от патологичното състояние на тъканите . Клетъчната желязна хомеостаза е сложен процес , но най-общо може да се опише като: влизане на желязо в клетката чрез: (i) ендоцитоза на трансферинов рецептор 1 (TfR1), или (ii) железно желязо (Fe +2 ) транспортери, например двувалентен метален транспортер 1 (DMT1) 50 и цинкови транспортери 8, 14 (ZIP8, ZIP14) 51 , 52 с помощта на ензима желязна редуктаза Metalloreductase STEAP2 , дуоденален цитохром B (Dcytb) рецептор и Stroved cell- deri 2 (SDR-2) 54. След поемане, желязото се съхранява в феритин 55-57 за различни биохимични функции, включително образуването на ROS и управление на транскрипцията чрез регулиране на реагиращите на желязо елементи, свързващи протеини (IRP1, IRP2) . След това износът на желязо от клетката се осъществява чрез феропортин-1 (наричан още член на семейството на разтвореното вещество (SLC40A1) или регулиран от желязо транспортер 1 (IREG1)) .
Ролята на митохондриите в хомеостазата на желязото е един от най-предизвикателните от наскоро разгледаните въпроси. Като цяло, феритинът е вътреклетъчен протеин, който може да действа като буфериращ агент за желязо за повторно уравновесяване на дефицита на желязо или претоварването с желязо 63 . Феритинът се съхранява в митохондриите и се внася от цитоплазмата чрез носители на митоферин .
Нарушаването на митоферина води до хиперферитинемия, придружена от хипервъзпаление, допълнителен белег за тежестта на COVID-19 Силното претоварване с желязо води до увреждане на митохондриалната ДНК, което изостря клетъчния оксидативен стрес .
Поради тази причина желязо-хелатиращият агент, дефероксамин, е въведен в лечението на COVID-19
Лактат дехидрогеназа при COVID-19
Лактат дехидрогеназата (LDH) е ензим, който катализира обратима биохимична реакция, която превръща пирувата в лактат. След навлизането на глюкозата, нивото на водородните йони (протон, Н + ) се повишава, променя оптималното рН на клетката, за да обработи нейните химически пътища. След завършване на цикъла на Кребс, клетката отделя CO 2 , енергия в АТФ и водородни йони. Кислородът реагира с Н +, за да се получи вода. Следователно кислородът в клетъчното дишане действа като детоксикиращ агент (действащ като буфер) 71 . По време на преходна хипоксия някои тъкани, напр. сърцето, мозъка, бъбреците, са податливи на увреждане.
За разлика от тях, други тъкани са леко адаптивни чрез експресиране на ензима лактат дехидрогеназа, за да изместят клетъчния метаболизъм, за да предотвратят цикъла на Кребс. Следователно, използването на глюкоза след навлизането й завършва чрез образуване на млечна киселина и повишаване на извънклетъчната киселинност чрез монокарбоксилатни транспортери (MCTs) 72–74 . Така че, метаболитното изместване към края на млечна киселина ще намали възможната вътреклетъчна киселинност и ще насърчи извънклетъчната киселинност, която изостря цитокиновата буря, тъй като лактатът е сигнална молекула, която поддържа възпалението
Превръщането на пируват в лактат е свързано с превръщането на NADH в NAD + . Повишаването на нивото на NAD + инхибира не само митохондриалния метаболизъм, но също така подпомага възпалителния процес .
LDH е свързан с COVID-19 и неговата тежест , тъй като синтезът на лактат се увеличава. Нивото на лактат в кръвта е прогностичен фактор за интензивността на възпалението на белите дробове и намалената преживяемост .
Дисрегулацията на калциевата хомеостаза по време на COVID-19 засяга митохондриалната биология
Калцият е жизненоважен електролит, който играе много критични роли в клетъчната физиология . Калцият управлява вътреклетъчната митохондриална подвижност (митохондриална динамика) , управлява митофагията , контролира производството на АТФ и влияе върху ролята на митохондриите в редокс статуята на клетката .
Намаленото ниво на калций е добре документирано при инфекция с covid-19 и се смята, че има роля в лошата й прогноза . Следователно, хипокалциемията има пагубен ефект върху митохондриите, насърчава образуването на ROS и активира възпалителната каскада.
Ролята на митохондриите върху коагулацията
D-димер
Докато терминът D-димер отразява процеса на димеризация (две субединици), той също изглежда е погрешно име, предложено от един от изследователите, които са го открили . Като цяло D-димерът е фибринови фрагменти, които са омрежени с полипептидни връзки поради разграждането на фибриногена чрез плазмин . По-високите нива на D-димер в кръвта представляват сериозен признак на тромбоемболизъм и напоследък се превърна в индикатор за това как пациентите с COVID-19 развиват тромбоемболизъм и тежестта на заболяването , тъй като нивото на D-димера е значително повишено при критични пациенти и е значителен рисков фактор за смъртност
Оксидативният стрес е свързан с тромбоемболизъм , тъй като ROS активира урокиназния плазминогенен активатор (UPA) , впоследствие произвеждайки плазмин, който хидролизира фибриногена в D-димер. Повишеният плазмин, от своя страна, увеличава ROS , което произвежда извънконтролна положителна обратна връзка между ROS и плазмина. Освен това експресията на D-димер също може да повиши нивото на плазминогенен активатор от урокиназа (плазминов активатор) и така също влиза в порочен кръг, предизвикващ тромбоемболизъм.
Съществува обратна връзка между функционалния митохондриален и урокиназния плазминоген, така че повишената регулация на UPA е индикатор за намалена митохондриална функция, докато обратното регулиране на UPA възстановява митохондриалната функция (напр. активиране на програмирана клетъчна смърт) .
Тропонини
Това са група протеини, намиращи се в сърцето и скелетния мускул, които медиират калциево-зависимата мускулна контракция . Повишеното ниво на тропонини в кръвта е по-скоро индикатор за некроза, отколкото за програмирана клетъчна смърт, т.е. митохондриално увреждане или дисфункция поради хипоксия
COVID-19 се свързва с по-високи нива на тропонин , което може да корелира със смъртност . Всъщност по-високите нива на тропонин се ограничават до сърдечно заболяване и други заболявания, като сепсис или бъбречно заболяване , като и двете са свързани с COVID-19 . Също така, по време на сърдечни и мускулни наранявания, нивата на тропонин се повишават значително при пациенти с тежко заболяване, което води до прогресия към полиорганна недостатъчност (MOF) и смърт.
Насочване към митохондриите за лечение на COVID-19
През 1956 г. Ото Варбург предполага, че ракът възниква поради митохондриално увреждане и в това отношение изглежда, че COVID-19 може да се разглежда като екстраполация на рак 118 . Най-малкото може да се анализира през обектива на Варбург и може да стимулира дебата дали митохондриопатията е пряка причина за COVID-19 чрез SARS-COV-2 инфекция или просто симптом на COVID-19, при който най-малкото може да представлява митохондриално увреждане ранна стъпка от каскадата на заболяването SARS-COV-2. В тази връзка прилагането на фармакологични и нефармакологични модулатори на митохондриалната функция 119може да подобри възстановяването на пациентите и да подобри качеството на живот на пациентите и може да повиши ефикасността на ваксината при възрастното население (митохондриалните са център на стареенето). Пример за тези агенти включва:
NHE1 инхибитори:
През 2000 г. Reshkin et al. наблюдава, че свръхекспресията на NHE1 е първото събитие на канцерогенеза, последвано от алкално повишаване на вътреклетъчното рН (алкално рН i ) 120 , 121 ; а алкалното pH i води до митохондриална атрофия. Следователно, инхибирането на NHE1, и по-специално митохондриалния NHE1, ще засили митохондриалната функционалност и така ще намали ефекта на SARS-COV-2.
Амилоридът е калий-съхраняващ диуретик и е добре познат инхибитор на NHE-1. Амилоридът нарушава биологията на SARS-COV-2 и ранните доклади показват, че амилоридът инхибира репликацията на коронавирус
Амилоридът също има потенциал като анти-цитокинов агент 124 . Един от възможните механизми на действие, който обяснява как амилорид антагонизира цитокиновата буря чрез контрастиране на ефекта на провъзпалителните медиатори (напр. NF-κB транскрипционния фактор), чрез засилване на експресията на противовъзпалителни медиатори като интерлевкин-10 (IL-10) ), и ядрен фактор на капа лек полипептиден генен усилвател в инхибитор на В-клетки, алфа (IκBα)
Показателно е, че амилоридът също така потиска урокиназния плазминогенен активатор (UPA), който може да има обещаваща роля за предотвратяване на тромбоемболизъм и също така предотвратява сърдечна исхемия други NHE1 инхибитори включват карипорид, енипорид и др. .
Средства за повишаване на митохондриалната активност:
Екстракт от ферментирал пшеничен зародиш:
Екстрактът от ферментирал пшеничен зародиш (FWGE) е хранителна добавка, използвана за лечение на рак и забавяне на стареенето. Начинът на действие на FWGE е средство за възстановяване на митохондриите, тъй като модулира активността на комплекса пируват дехидрогеназа (PDH) за подпомагане на производството на АТФ от митохондриите . Също така, FWGE инхибира LDH и намалява нивата на NAD + . Освен това, той показва обещаващо действие като лекарство срещу цитокинова буря .
α-липоева киселина:
Историята на α-липоевата датира от 50-те години на миналия век ( Фигура 3 ), когато германската индустрия разработи това лекарство. Първата употреба на α-липоева киселина е за периферна невропатия, дължаща се на диабет
Предварително китайско проучване предполага ефикасността на α-липоева киселина при лечението на COVID-19 133 , където α-липоева киселина може да действа по същия начин като FWGE; комбиниран с хидроксицитрат, той синергизира ефекта като действащ буфер за коригиране на pH i за възстановяване на митохондриалната функция
Метиленово синьо
Метиленовото синьо е най-старото от синтетичните лекарства ( Фигура 4 ), дори преди аспирина. Хайнрих Каро го произвежда през 1876 г. за немската фирма BASF. Метиленовото синьо е проста молекула. Сливането на два бензенови пръстена с един азотен и един серен атом води до трициклично ароматно съединение, което има сложна фармакология и множество клинични показания. Механизмът му на действие включва стабилизиращ ефект върху митохондриите. Също така, метиленово синьо инхибира репликацията на SARS-CoV-2 и ние съобщихме за група пациенти, лекувани за рак с метиленово синьо в случаи без SARS-CoV-2 .
2-деокси-d-глюкоза (2DG)
Германският учен Ото Варбург открива ефекта на Варбург през 20-те години на миналия век 138 . Варбург заяви, че раковите клетки показват повишена гликолиза и секреция на млечна киселина и, за разлика от нормалните клетки, присъствието на кислород не инхибира тази ферментация. Появата на позитронно-емисионната томография (PET), комбинирана с радио-маркирана флуородезоксиглюкоза, съживи интереса към ефекта на Варбург, тъй като има повишено усвояване на белязана глюкоза в първичния тумор и неговите отдалечени метастази. Ефектът на Варбург обяснява някои от отличителните белези на рака 118 , 135 преминаване към аеробна гликолиза, за която се съобщава, че стимулира клетъчния растеж, избягва потискането на тумора и се противопоставя на клетъчната смърт 139. Повишеното налягане в резултат на непрестанната пролиферация в ограниченото пространство на засегнатия орган води до екструзия на клетките във васкулатурата и далечни метастази. Освобождаването на млечна киселина в извънклетъчното пространство е следствие от ефекта на Варбург. Млечната киселина насърчава ангиогенезата и модулацията на имунните клетки 140 .
Установено е, че инфекцията със SARS-CoV-2 в клетките на Caco-2 повишава метаболизма на гликолитичния въглерод и намалява окислителното фосфорилиране. В съответствие с това, лечението с инхибитора на гликолизата 2-деокси-d-глюкоза (2DG) предотвратява репликацията на SARS-CoV-2 в тези клетки
Коензим Q10 поддържа митохондриите за подобряване на производството на клетъчна енергия
Коензим Q10, с широкото му разпространение в тялото, играе решаваща роля във физиологията на митохондриите като критичен член на електронната транспортна верига. Тази транспортна верига, която е част от клетъчното дишане, води до образуването на аденозин трифосфат (АТФ), основният енергиен източник на нашето тяло. Нивата на това ключово хранително вещество намаляват с възрастта. Проучвания върху животни са установили, че добавките могат да възстановят нормалните нива в определени тъкани, а проучванията при хора показват, че приемът на този ензим може да има увеличени ползи, когато човек е изчерпал нивата си.
PQQ насърчава митохондриалната функция
Митохондриите са органели, които произвеждат енергия в клетките под формата на АТФ чрез клетъчно дишане. Те често се наричат електроцентрали за фабриките за клетки или енергия.
Производството на енергия е ключът към здравословното същество.Митохондриалната дисфункция е свързана с няколко разстройства като намален растеж, мускулна слабост, невродегенеративни разстройства като сърдечно заболяване, депресия и диабет и други здравословни състояния.
Пиролохинолин хинонът засилва митохондриалната функция, като стимулира производството на нови клетки на митохондриите (митохондриална биогенеза). Това се случва чрез активиране на CAMP реагиращ на свързващ елемент протеин 1 (CREB) и активиран от пероксизома пролифератор рецептор-гама коактиватор (PGC) -1 алфа, пътища, които подсилват митохондриалната биогенеза.
Пиролохинолин хинонът също така увеличава транскрипционните фактори, които функционират като антиоксиданти в митохондриите, като по този начин ни предпазват от оксидативен стрес.Pqq допълнително задейства ензими в митохондриите, които увеличават производството на енергия.
НАД -NADH (никотинамид аденин динуклеотид)
Молекула (вид коензим), която се образува в организма и може да се изчерпи. Тя е част от енергийно-производствения процес в митохондриите. Използва се успешно при пациенти със синдром на хронична умора - състояние на малфункция и отравяне на митохондриите. Допринася за повишаване на енергията и чувството на бодрост като кофеина, но без треперене.Образуване на електронодонори NADH и FADH 2
Чрез поредица от метаболитни реакции, проведени в матрицата, митохондрията превръща продуктите от първоначалния метаболизъм на мазнините , аминокиселините и захарите на клетката в съединението ацетил коензим А. След това ацетатната част на това съединение се окислява във верижна реакция, наречена цикъла на трикарбоксилната киселина . В края на този цикъл въглеродните атоми дават въглероден диоксид и водородните атоми се прехвърлят към най-важните клетъчни акцептори на водород, коензимитеникотинамид аденин динуклеотид (NAD + ) ифлавин аденин динуклеотид (FAD), добивNADH иFADH 2 . Последващото окисление на тези водородни акцептори води до производството на АТФ .Препоръчителната доза е между 5-20 мг дневно
Сивото може да не го четете
Увреждането на Митохондриите и COVID-19
Резюме
COVID-19, пандемично заболяване, причинено от вирусна инфекция, е свързано с висок процент на смъртност. Повечето от признаците и симптомите, напр. цитокинова буря, електролитен дисбаланс, тромбоемболизъм и др., са свързани с митохондриална дисфункция. Следователно, насочването към митохондриите ще представлява по-рационално лечение на COVID-19. Настоящата работа очертава как признаците и симптомите на COVID-19 са свързани с митохондриите. Правилното разбиране на основните причини може да подобри възможността за лечение на COVID-19.
Въведение
COVID-19 е нова нововъзникваща белодробна инфекция, причинена от SARS-COV-2. Характеризира се с грипоподобни симптоми, често последвани от остро белодробно възпаление. Известно е, че множество вируси причиняват както възпаление, така и митохондриална дисрегулация (метаболитни промени). Грипният вирус H1N1 е насочен към митохондриите на клетки тип II 1 . Известно е, че множество други възпалителни вируси предизвикват метаболитни промени, като цитомегаловирус (CMV) 2 , вирус на Epstein-Barr (EBV) 3 или вирус на хепатит (HCV) 4. Тези вируси пречат на клетъчния метаболизъм, увеличават усвояването на глюкозата и намаляват добива на енергия от митохондриите, което води до интензивна гликолиза. Установено е, че в клетките на Caco-2 инфекцията със SARS-CoV-2 регулира нагоре въглеродния метаболизъм и намалява окислителното фосфорилиране. Премахнах го, защото е извън контекста и няма препратка - също няма препратка за клетките Caco-2.
Митохондрият е органел с двойна мембрана, представлява гръбнака на метаболизма на еукариотната клетка Митохондрионът е метаболитен генератор на клетките и играе важна роля в определянето на клетъчната пролиферация , пътищата на клетъчна смърт и също така играе решаваща роля в поддържането на редокс състоянието на клетката .
Много вирусни заболявания нарушават физиологията на митохондриите , например вирусът на Epstein-Barr (EBV) засяга митохондриалното делене , вирусът на херпес симплекс тип 1 (HSV-1) и вирусът на псевдобеса (PRV) засягат калциевата хомеостаза 14 , и много вируси грипни вируси, вирус на хепатит В, поддържат и/или кодират проапоптотични протеини, които водят до програмирана клетъчна смърт .
След появата на неидентифицирани пациенти с пневмония в болниците в Ухан в Китай в края на 2019 г. и етикетирането на болестта от Световната здравна организация (СЗО) като тежък остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2), болестта се превърна в пандемия в по-малко от три месеца, а към началото на декември 2020 г. общият брой потвърдени случаи на COVID-19 достигна 65 257 767 в световен мащаб според актуализация на СЗО
Въпреки увеличената глобална честота на случаите на COVID-19, повечето от заразените пациенти показват или лека инфекция без температура или признаци на пневмония, или умерена инфекция с клинични прояви като кашлица, възпалено гърло, треска ≥38 °C, умора и задух .
Тежка инфекция с повишена смъртност протича с пневмония и дихателна недостатъчност. В същото време могат да се появят и други усложнения, като синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), микроваскуларна тромбоза, коагулопатия, чернодробно увреждане, остро увреждане на бъбреците, остра сърдечна недостатъчност и шок . Факторите, влияещи върху тежестта на инфекцията, не са напълно разбрани; обаче фактори като състоянието на имунната система, вирусното натоварване и основните съпътстващи заболявания могат да играят роля за тежестта на инфекцията .
В настоящата работа ние представяме COVID-19 като митохондриопатия и демонстрираме, че много от отличителните белези на COVID-19 се дължат на митохондриално увреждане.
Ролята на митохондриите и цитокиновите бури
Хипервъзпалението – например цитокинова буря – е отличителен белег на COVID-19 31 . Такова хипервъзпаление възниква поради масивно увеличение на реактивните видове кислород (ROS) 32 , 33 . Повишената ROS води до освобождаване на тумор некрозис фактор (TNF)-α и интерлевкин-1β (IL-1β) . Митохондриите са важен източник на ROS в клетките на бозайници . Следователно, митохондрионът се намира в ядрото на цитокиновата буря .
Инфламазомата е цитозолен комплекс, съставен от множество протеини с вроден имунитет за насърчаване и активиране на провъзпалителните медиатори като IL-1β, IL-18 38–41 . Един протеинов компонент е вътреклетъчен патогенен сензор, наречен рецептори, подобни на нуклеотидно-свързващи олигомеризационни домейни, или NOD-подобни рецептори (NLR) 42 . NLRP3 е един член на семейството на NOD-подобен рецептор (NLRs), който представлява гръбнака на инфламазомата. Ролята на NLRP3 при възпаление и цитокинова буря е решаваща и сложна. В резултат на своето активиране, клетката препрограмира метаболитната си машина в повишена гликолиза с последващо намаляване на цикъла на Кребс 43, т.е. индуцира митохондриална атрофия. ROS също така активира NLRP3, където е свързан с митохондриалния кардиолипин 40 и може да бъде свързан със стареенето на митохондриите (което стимулира инфламазомата ) .
SARS-COV-2 инфекцията атакува митохондриите, особено пътя на фосфорилиране (OxPHOS), напр. Complex-I , което води до анормално производство на ROS, подпомагащо клетъчните заболявания и стареенето. SARS-CoV-2 може директно да активира NLRP3 инфламазома, с последващо разпалване на каскадата на възпаление 40 . Следователно SARS-COV-2 променя митохондриалната физиология .
COVID-19 нарушава възможната митохондриална роля в хомеостазата на желязото
Желязото е основно хранително вещество и неговите нива се различават в различните тъкани и също зависят от патологичното състояние на тъканите . Клетъчната желязна хомеостаза е сложен процес , но най-общо може да се опише като: влизане на желязо в клетката чрез: (i) ендоцитоза на трансферинов рецептор 1 (TfR1), или (ii) железно желязо (Fe +2 ) транспортери, например двувалентен метален транспортер 1 (DMT1) 50 и цинкови транспортери 8, 14 (ZIP8, ZIP14) 51 , 52 с помощта на ензима желязна редуктаза Metalloreductase STEAP2 , дуоденален цитохром B (Dcytb) рецептор и Stroved cell- deri 2 (SDR-2) 54. След поемане, желязото се съхранява в феритин 55-57 за различни биохимични функции, включително образуването на ROS и управление на транскрипцията чрез регулиране на реагиращите на желязо елементи, свързващи протеини (IRP1, IRP2) . След това износът на желязо от клетката се осъществява чрез феропортин-1 (наричан още член на семейството на разтвореното вещество (SLC40A1) или регулиран от желязо транспортер 1 (IREG1)) .
Ролята на митохондриите в хомеостазата на желязото е един от най-предизвикателните от наскоро разгледаните въпроси. Като цяло, феритинът е вътреклетъчен протеин, който може да действа като буфериращ агент за желязо за повторно уравновесяване на дефицита на желязо или претоварването с желязо 63 . Феритинът се съхранява в митохондриите и се внася от цитоплазмата чрез носители на митоферин .
Нарушаването на митоферина води до хиперферитинемия, придружена от хипервъзпаление, допълнителен белег за тежестта на COVID-19 Силното претоварване с желязо води до увреждане на митохондриалната ДНК, което изостря клетъчния оксидативен стрес .
Поради тази причина желязо-хелатиращият агент, дефероксамин, е въведен в лечението на COVID-19
Лактат дехидрогеназа при COVID-19
Лактат дехидрогеназата (LDH) е ензим, който катализира обратима биохимична реакция, която превръща пирувата в лактат. След навлизането на глюкозата, нивото на водородните йони (протон, Н + ) се повишава, променя оптималното рН на клетката, за да обработи нейните химически пътища. След завършване на цикъла на Кребс, клетката отделя CO 2 , енергия в АТФ и водородни йони. Кислородът реагира с Н +, за да се получи вода. Следователно кислородът в клетъчното дишане действа като детоксикиращ агент (действащ като буфер) 71 . По време на преходна хипоксия някои тъкани, напр. сърцето, мозъка, бъбреците, са податливи на увреждане.
За разлика от тях, други тъкани са леко адаптивни чрез експресиране на ензима лактат дехидрогеназа, за да изместят клетъчния метаболизъм, за да предотвратят цикъла на Кребс. Следователно, използването на глюкоза след навлизането й завършва чрез образуване на млечна киселина и повишаване на извънклетъчната киселинност чрез монокарбоксилатни транспортери (MCTs) 72–74 . Така че, метаболитното изместване към края на млечна киселина ще намали възможната вътреклетъчна киселинност и ще насърчи извънклетъчната киселинност, която изостря цитокиновата буря, тъй като лактатът е сигнална молекула, която поддържа възпалението
Превръщането на пируват в лактат е свързано с превръщането на NADH в NAD + . Повишаването на нивото на NAD + инхибира не само митохондриалния метаболизъм, но също така подпомага възпалителния процес .
LDH е свързан с COVID-19 и неговата тежест , тъй като синтезът на лактат се увеличава. Нивото на лактат в кръвта е прогностичен фактор за интензивността на възпалението на белите дробове и намалената преживяемост .
Дисрегулацията на калциевата хомеостаза по време на COVID-19 засяга митохондриалната биология
Калцият е жизненоважен електролит, който играе много критични роли в клетъчната физиология . Калцият управлява вътреклетъчната митохондриална подвижност (митохондриална динамика) , управлява митофагията , контролира производството на АТФ и влияе върху ролята на митохондриите в редокс статуята на клетката .
Намаленото ниво на калций е добре документирано при инфекция с covid-19 и се смята, че има роля в лошата й прогноза . Следователно, хипокалциемията има пагубен ефект върху митохондриите, насърчава образуването на ROS и активира възпалителната каскада.
Ролята на митохондриите върху коагулацията
D-димер
Докато терминът D-димер отразява процеса на димеризация (две субединици), той също изглежда е погрешно име, предложено от един от изследователите, които са го открили . Като цяло D-димерът е фибринови фрагменти, които са омрежени с полипептидни връзки поради разграждането на фибриногена чрез плазмин . По-високите нива на D-димер в кръвта представляват сериозен признак на тромбоемболизъм и напоследък се превърна в индикатор за това как пациентите с COVID-19 развиват тромбоемболизъм и тежестта на заболяването , тъй като нивото на D-димера е значително повишено при критични пациенти и е значителен рисков фактор за смъртност
Оксидативният стрес е свързан с тромбоемболизъм , тъй като ROS активира урокиназния плазминогенен активатор (UPA) , впоследствие произвеждайки плазмин, който хидролизира фибриногена в D-димер. Повишеният плазмин, от своя страна, увеличава ROS , което произвежда извънконтролна положителна обратна връзка между ROS и плазмина. Освен това експресията на D-димер също може да повиши нивото на плазминогенен активатор от урокиназа (плазминов активатор) и така също влиза в порочен кръг, предизвикващ тромбоемболизъм.
Съществува обратна връзка между функционалния митохондриален и урокиназния плазминоген, така че повишената регулация на UPA е индикатор за намалена митохондриална функция, докато обратното регулиране на UPA възстановява митохондриалната функция (напр. активиране на програмирана клетъчна смърт) .
Тропонини
Това са група протеини, намиращи се в сърцето и скелетния мускул, които медиират калциево-зависимата мускулна контракция . Повишеното ниво на тропонини в кръвта е по-скоро индикатор за некроза, отколкото за програмирана клетъчна смърт, т.е. митохондриално увреждане или дисфункция поради хипоксия
COVID-19 се свързва с по-високи нива на тропонин , което може да корелира със смъртност . Всъщност по-високите нива на тропонин се ограничават до сърдечно заболяване и други заболявания, като сепсис или бъбречно заболяване , като и двете са свързани с COVID-19 . Също така, по време на сърдечни и мускулни наранявания, нивата на тропонин се повишават значително при пациенти с тежко заболяване, което води до прогресия към полиорганна недостатъчност (MOF) и смърт.
Насочване към митохондриите за лечение на COVID-19
През 1956 г. Ото Варбург предполага, че ракът възниква поради митохондриално увреждане и в това отношение изглежда, че COVID-19 може да се разглежда като екстраполация на рак 118 . Най-малкото може да се анализира през обектива на Варбург и може да стимулира дебата дали митохондриопатията е пряка причина за COVID-19 чрез SARS-COV-2 инфекция или просто симптом на COVID-19, при който най-малкото може да представлява митохондриално увреждане ранна стъпка от каскадата на заболяването SARS-COV-2. В тази връзка прилагането на фармакологични и нефармакологични модулатори на митохондриалната функция 119може да подобри възстановяването на пациентите и да подобри качеството на живот на пациентите и може да повиши ефикасността на ваксината при възрастното население (митохондриалните са център на стареенето). Пример за тези агенти включва:
NHE1 инхибитори:
През 2000 г. Reshkin et al. наблюдава, че свръхекспресията на NHE1 е първото събитие на канцерогенеза, последвано от алкално повишаване на вътреклетъчното рН (алкално рН i ) 120 , 121 ; а алкалното pH i води до митохондриална атрофия. Следователно, инхибирането на NHE1, и по-специално митохондриалния NHE1, ще засили митохондриалната функционалност и така ще намали ефекта на SARS-COV-2.
Амилоридът е калий-съхраняващ диуретик и е добре познат инхибитор на NHE-1. Амилоридът нарушава биологията на SARS-COV-2 и ранните доклади показват, че амилоридът инхибира репликацията на коронавирус
Амилоридът също има потенциал като анти-цитокинов агент 124 . Един от възможните механизми на действие, който обяснява как амилорид антагонизира цитокиновата буря чрез контрастиране на ефекта на провъзпалителните медиатори (напр. NF-κB транскрипционния фактор), чрез засилване на експресията на противовъзпалителни медиатори като интерлевкин-10 (IL-10) ), и ядрен фактор на капа лек полипептиден генен усилвател в инхибитор на В-клетки, алфа (IκBα)
Показателно е, че амилоридът също така потиска урокиназния плазминогенен активатор (UPA), който може да има обещаваща роля за предотвратяване на тромбоемболизъм и също така предотвратява сърдечна исхемия други NHE1 инхибитори включват карипорид, енипорид и др. .
Средства за повишаване на митохондриалната активност:
Екстракт от ферментирал пшеничен зародиш:
Екстрактът от ферментирал пшеничен зародиш (FWGE) е хранителна добавка, използвана за лечение на рак и забавяне на стареенето. Начинът на действие на FWGE е средство за възстановяване на митохондриите, тъй като модулира активността на комплекса пируват дехидрогеназа (PDH) за подпомагане на производството на АТФ от митохондриите . Също така, FWGE инхибира LDH и намалява нивата на NAD + . Освен това, той показва обещаващо действие като лекарство срещу цитокинова буря .
α-липоева киселина:
Историята на α-липоевата датира от 50-те години на миналия век ( Фигура 3 ), когато германската индустрия разработи това лекарство. Първата употреба на α-липоева киселина е за периферна невропатия, дължаща се на диабет
Предварително китайско проучване предполага ефикасността на α-липоева киселина при лечението на COVID-19 133 , където α-липоева киселина може да действа по същия начин като FWGE; комбиниран с хидроксицитрат, той синергизира ефекта като действащ буфер за коригиране на pH i за възстановяване на митохондриалната функция
Метиленово синьо
Метиленовото синьо е най-старото от синтетичните лекарства ( Фигура 4 ), дори преди аспирина. Хайнрих Каро го произвежда през 1876 г. за немската фирма BASF. Метиленовото синьо е проста молекула. Сливането на два бензенови пръстена с един азотен и един серен атом води до трициклично ароматно съединение, което има сложна фармакология и множество клинични показания. Механизмът му на действие включва стабилизиращ ефект върху митохондриите. Също така, метиленово синьо инхибира репликацията на SARS-CoV-2 и ние съобщихме за група пациенти, лекувани за рак с метиленово синьо в случаи без SARS-CoV-2 .
2-деокси-d-глюкоза (2DG)
Германският учен Ото Варбург открива ефекта на Варбург през 20-те години на миналия век 138 . Варбург заяви, че раковите клетки показват повишена гликолиза и секреция на млечна киселина и, за разлика от нормалните клетки, присъствието на кислород не инхибира тази ферментация. Появата на позитронно-емисионната томография (PET), комбинирана с радио-маркирана флуородезоксиглюкоза, съживи интереса към ефекта на Варбург, тъй като има повишено усвояване на белязана глюкоза в първичния тумор и неговите отдалечени метастази. Ефектът на Варбург обяснява някои от отличителните белези на рака 118 , 135 преминаване към аеробна гликолиза, за която се съобщава, че стимулира клетъчния растеж, избягва потискането на тумора и се противопоставя на клетъчната смърт 139. Повишеното налягане в резултат на непрестанната пролиферация в ограниченото пространство на засегнатия орган води до екструзия на клетките във васкулатурата и далечни метастази. Освобождаването на млечна киселина в извънклетъчното пространство е следствие от ефекта на Варбург. Млечната киселина насърчава ангиогенезата и модулацията на имунните клетки 140 .
Установено е, че инфекцията със SARS-CoV-2 в клетките на Caco-2 повишава метаболизма на гликолитичния въглерод и намалява окислителното фосфорилиране. В съответствие с това, лечението с инхибитора на гликолизата 2-деокси-d-глюкоза (2DG) предотвратява репликацията на SARS-CoV-2 в тези клетки
Коензим Q10 поддържа митохондриите за подобряване на производството на клетъчна енергия
Коензим Q10, с широкото му разпространение в тялото, играе решаваща роля във физиологията на митохондриите като критичен член на електронната транспортна верига. Тази транспортна верига, която е част от клетъчното дишане, води до образуването на аденозин трифосфат (АТФ), основният енергиен източник на нашето тяло. Нивата на това ключово хранително вещество намаляват с възрастта. Проучвания върху животни са установили, че добавките могат да възстановят нормалните нива в определени тъкани, а проучванията при хора показват, че приемът на този ензим може да има увеличени ползи, когато човек е изчерпал нивата си.
PQQ насърчава митохондриалната функция
Митохондриите са органели, които произвеждат енергия в клетките под формата на АТФ чрез клетъчно дишане. Те често се наричат електроцентрали за фабриките за клетки или енергия.
Производството на енергия е ключът към здравословното същество.Митохондриалната дисфункция е свързана с няколко разстройства като намален растеж, мускулна слабост, невродегенеративни разстройства като сърдечно заболяване, депресия и диабет и други здравословни състояния.
Пиролохинолин хинонът засилва митохондриалната функция, като стимулира производството на нови клетки на митохондриите (митохондриална биогенеза). Това се случва чрез активиране на CAMP реагиращ на свързващ елемент протеин 1 (CREB) и активиран от пероксизома пролифератор рецептор-гама коактиватор (PGC) -1 алфа, пътища, които подсилват митохондриалната биогенеза.
Пиролохинолин хинонът също така увеличава транскрипционните фактори, които функционират като антиоксиданти в митохондриите, като по този начин ни предпазват от оксидативен стрес.Pqq допълнително задейства ензими в митохондриите, които увеличават производството на енергия.
НАД -NADH (никотинамид аденин динуклеотид)
Молекула (вид коензим), която се образува в организма и може да се изчерпи. Тя е част от енергийно-производствения процес в митохондриите. Използва се успешно при пациенти със синдром на хронична умора - състояние на малфункция и отравяне на митохондриите. Допринася за повишаване на енергията и чувството на бодрост като кофеина, но без треперене.Образуване на електронодонори NADH и FADH 2
Чрез поредица от метаболитни реакции, проведени в матрицата, митохондрията превръща продуктите от първоначалния метаболизъм на мазнините , аминокиселините и захарите на клетката в съединението ацетил коензим А. След това ацетатната част на това съединение се окислява във верижна реакция, наречена цикъла на трикарбоксилната киселина . В края на този цикъл въглеродните атоми дават въглероден диоксид и водородните атоми се прехвърлят към най-важните клетъчни акцептори на водород, коензимитеникотинамид аденин динуклеотид (NAD + ) ифлавин аденин динуклеотид (FAD), добивNADH иFADH 2 . Последващото окисление на тези водородни акцептори води до производството на АТФ .Препоръчителната доза е между 5-20 мг дневно
Sky
Well-Known Member
Латвия разреши уволняването на неваксинирани служители
Те имат срок от 3 месеца да се имунизират
btvnovinite.bg
Torbalan Trolski
Well-Known Member
Така се започва.
- Мамо, ама той каза само главата
- А бре дъще, х&й рамене няма
- Мамо, ама той каза само главата
- А бре дъще, х&й рамене няма
Дори не го оставяй тоя да Не ти отговори на въпроса. Задавай го отново и отново, докато отговори. Няма само да ретранслират медийната пропаганда. Като им се задават въпроси, ще отговарят.
nandibandi
Well-Known Member
Сравнението става все по-тъпо. Кола не консумирам, а и никой не ме принуждава да го правя. Никой не предлага колата като превенция на мега-гига страшното. Никой не ни пили мозъците с увещания, заплахи и обиди, че трябва да пием кола, иначе ще умре народа.
Правителствата не харчат трилиони от парите на европейския данъкоплатец за договори си кока кола. Чак ми е обидно да обяснявам елементарни неща. Та, питам отново: не те ли притеснява фактът, че файзер и другите изродски организации не позволяват на една УЖ демократична организация да оповести договор, сключен от името на европейските данъкоплатци. Достъп до съдържанието нямат дори нашите представители във въпросната "демократична огранизациия". Това не те ли притеснява???
Леле-мале, много страшен вирус. Болни на умирачка, ама мислят за цигари и си ходят на работа.
Относно месото - пас.
Приключила съм въпроса в тоя живот. За следващия ще го мислим. Мите, светва ли ти ламбата? Файзер е гигант спрямо Мерк. Естествено, че пак те ще оберат парите на различните държави.
Израел: Трябва да се готвим за пета COVID вълна
Професор Салман Зарка в ексклузивно интервю за NOVA Vesti.bg - последни новини от България и света, пари, развлечения, технологии
www.vesti.bg
А, значи никой не бил очаквал, че 2 дози няма да са достатъчни
Никой, освен всички, обвинявани в дезинформация О дааа, о да, о да, ода.
Аз предлагам да се подготвят направо за следващите 5 вълни.
Krumov
Well-Known Member
Предприемач е човек, който извършва предприемачество – поемане на нова инициатива с цел печалба и развитие.
Оказва се, че тук явно никой не схваща идеята на целия тоя цирк и всеки втори е някаквъ меценат загрижен за благото на човечеството.
Хубаво е освен основните теми да има и подобни във форума стига интелектуалното ниво на потребителите да надвишава това на мидите...
Оказва се, че тук явно никой не схваща идеята на целия тоя цирк и всеки втори е някаквъ меценат загрижен за благото на човечеството.
Хубаво е освен основните теми да има и подобни във форума стига интелектуалното ниво на потребителите да надвишава това на мидите...
Krumov
Well-Known Member
Парички и контрол на масите. Всички пеят за свобода обаче само им казаха хоп и надянаха маски и си набиха чеповете сами. Иначе са борци за свобода, имали воля, независимост обаче се насират след новините по БТВ
TheCrazyBastard
Well-Known Member
Абсурд е това, ако ваксината е изсипана в мивката и е даден сертификат по този номер т.е документа да е неразличим и реален, но да те засекат, че не си ваксинират някак си като сканират нещо. Абсурд ! Слушай мене това е най-голямата глупост и измислица.
Ако ми го докаже някой с клип това нещо или даже и на клип не мога да повярвам, ако някой успее да ми го докаже наистина да няма шанс за измама ще ти върша някви услуги ще ти мета двора, ще ти мия колата или каквото кажеш по 4 часа всеки ден
Можеш да разбереш колко съм сигурен, че е лъжа явно..
Biomolecular detection, tracking, and manipulation using a magnetic nanoparticle-quantum dot platform†
Biomolecular detection, tracking, and manipulation using a magnetic nanoparticle-quantum dot platform
Fluorescent and magnetic materials play a significant role in biosensor technology, enabling sensitive quantification and separations with applications in diagnostics, purification, quality control, and therapeutics. Here, we present a magneto–fluorescent biosensor/separations platform...
pubs.rsc.org
Още преди десетки години се използва при ваксинацията на американските военни примеси с флуристенцтни наночастици, които имат магнитни свойстваза засичане. Може да се засече, че си ваксиниран и всички тези тези експериментални течности, ги съдържат. Те нямат за цел да ви излекуват, а да ви упражнят тотален контрол, но просто организмите не издържат на това чуждо тяло - масово ще се умира след ваксинация като към сегашния момент може да се отчете никаквата ползва от тях на места или без разлика в развитието на мистериозната болест.
TheCrazyBastard
Well-Known Member
Заради изригването на вулкан от Канарските острови. Замърсяването стигна вчера и България. Макар, че гледаме болен от ковид вкъщи, имам точно дразнене на гърлото и кашлица, аз лично го чувствам точно като от замърсен въздух. Но ракията го лекува и успокоява по най-добрия начин. Наздраве!